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呂農(nóng)華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：思連康可改善幽門螺桿菌根除治療患者的唾液、胃腸道菌群環(huán)境，減少不良反應(yīng)發(fā)生

日前，由南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的全國七家三甲醫(yī)院共同參與，為期兩年八個(gè)月的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究成果在《Frontiers in Immunology》雜志發(fā)表。

研究結(jié)果顯示，思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可改善幽門螺桿菌根除治療患者的唾液、胃腸道菌群環(huán)境，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

此前，北京大學(xué)第三醫(yī)院的周麗雅教授團(tuán)隊(duì)2021年8月在Helicobacter雜志發(fā)表了迄今為止最大樣本量的Hp根除治療聯(lián)合益生菌（思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）治療對(duì)青年人群胃內(nèi)微生態(tài)影響的研究[1]（點(diǎn)擊查看）。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hp感染顯著降低胃黏膜及胃液菌群多樣性，采用鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案（PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素）進(jìn)行根除治療可以在一定程度上恢復(fù)胃內(nèi)菌群多樣性。在根除治療的同時(shí)添加雙歧桿菌四聯(lián)活菌片更有助于恢復(fù)胃內(nèi)微生態(tài)至Hp未感染者狀態(tài)，并可在一定程度上增加胃黏膜內(nèi)潛在益生菌的豐度。

隨著思連康能夠改善幽門螺桿菌（Hp）的研究成果增多，對(duì)于益生菌在臨床中的探索也逐漸全面和深入，引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。

幽門螺桿菌，全球感染傳播最廣泛的細(xì)菌之一，在全球人口中約有50%的患病率[2]。感染幽門螺桿菌可能導(dǎo)致慢性胃炎，并增加消化性潰瘍、胃癌和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)。截至目前，含鉍劑的四聯(lián)療法已成為國際范圍內(nèi)認(rèn)可的幽門螺桿菌治療一線用藥方案[3]，然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)藥物的使用，會(huì)導(dǎo)致患者胃腸道不良反應(yīng)及腸道菌群的短期紊亂[4, 5]。

思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片目前廣泛應(yīng)用于調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，治療腹瀉、便秘、消化不良等疾病。

已有研究證實(shí)，聯(lián)合益生菌可減輕鉍劑四聯(lián)藥物所引起的胃腸道不良反應(yīng)[6, 7]，并有助于鉍劑四聯(lián)藥物治療后胃、腸道菌群中有益菌譜的重構(gòu)[8]。因此，探討思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)于幽門螺桿菌根除后患者胃腸道菌群的影響具有深遠(yuǎn)意義，值得關(guān)注。

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授牽頭，包括西安市中心醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院及浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院在內(nèi)的全國七家三甲醫(yī)院共同開展了一項(xiàng)為期兩年八個(gè)月的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，并在2022年11月Frontiers in Immunology(IF:8.786)發(fā)表了題為”Probiotics modulate gastrintestinal microbiota after Helicobacter pylori eradication:A multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial”的研究論文。旨在進(jìn)一步明確思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合14天含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效和安全性，以及對(duì)胃腸道菌群變化的影響。

研究納入診斷為慢性胃炎且幽門螺桿菌檢測(cè)呈陽性的成年患者（18-65歲）。以1∶1的比例將符合條件的患者隨機(jī)分配至雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組或安慰劑組。兩組患者均接受14天含鉍劑四聯(lián)療法（埃索美拉唑 20 mg 、阿莫西林1000 mg 、呋喃唑酮 100 mg 、枸櫞酸鉍鉀 220 mg ，早晚各給藥），同時(shí)聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（思連康，杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，中國杭州）或安慰劑（9片/次，中午頓服），療程4周。并于基線篩查（T1）、14天根除治療結(jié)束時(shí)（T2）、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片/安慰劑治療結(jié)束時(shí)(T3）、根除后8周（T4）和根除后24周（T5）的5次訪視時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果顯示：

思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組（23.6% vs 37.7%，p =0.016）。除此之外，在根除后，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了劇烈的變化，變形菌門取代了共生厚壁菌門和擬桿菌門，并在兩周后逐漸恢復(fù)。補(bǔ)充思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可中和根除藥物所帶來的腸道擬桿菌門的減少，使胃菌群的波動(dòng)更加平穩(wěn)，抑制口腔致病菌的生長。

01思連康減少Hp根除后不良反應(yīng)

與安慰劑組相比，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組胃腸道不良反應(yīng)的總體發(fā)生率顯著降低（23.62% vs 37.7%，p =0.016），且安慰劑組惡心嘔吐發(fā)生率高于雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組（24.59% vs 13.39% ，p =0.024）（圖1）。

02思連康緩解Hp根除后的腸道菌群紊亂

通過對(duì)5次訪視收集到的兩組患者（雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組65例，安慰劑組61例）的597份糞便樣本進(jìn)行分析，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與基線（T1）相比，alpha多樣性指數(shù)，包括Chao1和Shannon，在第2周（T2）顯著降低。這些指數(shù)在第4周（T3）迅速上升到基線水平，并維持在穩(wěn)定水平直到1年（T5）（圖2）。在門水平上，治療前腸道菌群以擬桿菌門和厚壁菌門為主，在停用根除藥物后，變形菌門相對(duì)豐度顯著升高，成為優(yōu)勢(shì)菌門，而擬桿菌門、厚壁菌門和放線菌門的相對(duì)豐度顯著降低，從T3至T5，變形菌門的優(yōu)勢(shì)又被擬桿菌門和厚壁菌門取代，恢復(fù)至基線水平（圖3）。其中，安慰劑組中以變形菌門為優(yōu)勢(shì)菌門患者比例更高，且在T1-T3的beta多樣性差異更大。

03思連康可使Hp根除后胃菌群波動(dòng)減小

通過對(duì)34例患者（雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組18例，安慰劑組16例）在幽門螺桿菌根除治療前和治療8周后的兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)共計(jì)68對(duì)胃黏膜樣本進(jìn)行分析。與腸道菌群不同，在幽門螺桿菌感染患者中，胃菌群以變形菌門為主，其次是厚壁菌門和擬桿菌門（圖4）。Chao1和Shannon指數(shù)顯示，安慰劑組的alpha多樣性在幽門螺桿菌根除后有所增加，而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組沒有明顯變化（圖5）。提示補(bǔ)充思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可減輕幽門螺桿菌根除引起的胃微生物群改變。

04思連康可抑制Hp根除后口腔致病菌生長

通過對(duì)56例患者（雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組27例，安慰劑組29例）在根除前和根除治療8周后的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)共計(jì)112份唾液樣本的分析發(fā)現(xiàn)：和安慰劑組相比，思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的服用可以抑制口腔唾液中致病菌（如卟啉單胞菌屬、纖毛菌屬、放線菌屬、普雷沃菌屬）的增加（圖6）。

越來越多的證據(jù)提示，根除幽門螺桿菌感染的鉍劑四聯(lián)療法會(huì)導(dǎo)致腸道菌群穩(wěn)態(tài)的短期受損。《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》明確指出，根除治療可改變腸道微生物種群的多樣性和結(jié)構(gòu)。

本次研究顯示：

頓服思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，可降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。

根除幽門螺桿菌后，唾液、胃和腸道的微生物菌群組成發(fā)生顯著變化，停用抗生素兩周后腸道菌群恢復(fù)到基線水平。通過頓服思連康雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，可使微生物菌群的紊亂得到緩解（圖7）。這為幽門螺桿菌治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化以及副作用的減輕提供了新的臨床應(yīng)用方向和思路。

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[9]《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》

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